Új tudományos számítógép-programok várhatók

A Világháló és a gyógyszerkutatás gyors fejlesztésre készteti a kémiai számítógép-programok gyártóit

James H. Krieger cikke a Chemistry & Engineering News 1996. szeptember 16-i számában jelent meg. Online változata a http://pubs.acs.org/hotartcl/cenear/960916/software.html címen olvasható a Hálón. Az alábbiakban tömörített fordítását közöljük.

Csak néhány hónap telt el azóta, hogy a programfejlesztôk megjelentek a Világhálon, s a köztük levô, a szakterület majd minden szegletében megfigyelhetô verseny egyre erôsödik. Ez pedig azt jelenti, hogy a "számítási kémia" és a Háló közötti kapcsolat mind szorosabb lesz. Napjaink viharos fejlôdésének csak az egyik összetevôjét jelenti, hogy a számítási kémiai programokat Háló-böngészô lehetôségekkel ruházzák fel. Legalább ilyen jelentôs irányzat a gyógyszerkutatók számára fontos biológiai és kémiai információkezelô programok megjelenése.

A Háló-technológia téhóditására példa az MSI (Molecular SimuLation Inc.) WebLab-je és a Tripos Discovery.Net-je, melyek egyben a többi számítási kémiai alkalmazásokat író cég számára is kijelölték a fejlesztés útjait. A WebLab lehetôvé teszi, hogy bárki saját személyi számítógépén elérje azokat a programokat, melyeket eddig csak a számítási kémia szakértô mûvelôi használtak. Ráadasul mindez jóval olcsóbb, mintha megvenné és a saját gépén futtatná a szóban forgó programot. Az egész WebLab az MSI Cerius2 programfejlesztô környezetére épül. A Cerius2 programfejlesztô készlet lehetôvé teszi, hogy bárki olyan alkalmazást írjon, amely a Cerius2 környezetben fut. A Cerius2 a Microsoft Windows-hoz hasonló környezet közös felhasználói felülettel, az állomány és a programok közötti információcserét biztosító szabványokkal. A Cerius2 programfejlesztô környezet elsô eleme a WebLab Viewer, amely ingyenesen letölthetô az MSI honlapjáról. A program felhasználásával különféle formátumú állományokban leírt molekulák térbeli képe jeleníthetô meg a felhasználó képernyôjén. Vagy akár VRML (Virtual Reality Modeling Language = látszat-valóság leíró nyelv) formátumú képeket is készíthetünk vele.

Az MSI a következô hónapokban a WebLab-sorozat további négy tagját bocsájtja ki. Az elsô a molekuláris biológusoknak szánt GeneExplorer lesz. A kutatók megadhatnak egy gén-szekvenciát, és ha a kódolt fehérje nem ismeretes, a program olyan hasonló gén-szekvenciát keres, mely ismert fehérjét kódol. Ezek után a program megjósolja a fehérje szerkezetét.

A második WebLab termék a polimerek szerkezet-hatás összefüggéseinek felderítését segítheti elô. A harmadik program a szintetikus szerves vegyészek munkáját könnyítheti meg azáltal, hogy lehetôvé teszi a szerves kémiai reakciók tervezését egy központi kiszolgáló gépen futó kvantummechanikai programcsomag felhasználásával. A negyedik termék az MSI egyre növekvô számú "számítógépes analitikai eszközeit" (alkalmazói programjait) teszi elérhetôvé a Hálót használó számára.

A gyógyszertervezô és biokémiai programokat kínáló Tripos a Discovery.Net nevû termékével lépett a Világháló-piacra. A Tripos lehetôvé kívánta tenni, hogy a felhasználó bármelyik számítógép-platformon a Hálón keresztül használja a cég egyik legújabb termékét, a Sheffield-i Egyetemen Peter Willett által kifejlesztett GASP-et (Genetic Algorithm Similarity Program = genetikus algoritmuson alapuló hasonlósági program), amely nagyban megkönnyíti az ismeretlen, de ugyanazon receptorra ható molekulák hatócsoportjainak (farmakofórjainak) azonosítását. A dolog nagyon jól mûködött, és ezért a Tripos úgy döntött, hogy bôvíti Háló-technológián alapuló alkalmazásait. Ezek egyike a Tripos honlapjáról ingyenesen letölthetô, Netscape Navigator-hoz csatlakoztatható Molecular Inventor. A program Silicon Graphics munkaállomáson futtatható Netscape Navigator 3.0-val vagy 2.01S-sel, és segítségével a vegyészek játszva készíthetik el bonyolult molekulák térbeli rajzát, melyet aztán sokféle háromdimenziós molekula-adatbázisban, molekulatervezô programban használhatnak fel. A Molecular Inventor a Netscape Navigator mellett természtesen a Silicon Graphics saját háromdimenziós böngészôjével, a WebSpace Navigator-ral is mûködik.

A Molecular Inventor a GASP-pel és a Tripos molekulamodellezô programcsomagjával, a Sybyl-lel is kombinálható. A gyógyszerkutató elôször a Molecular Inventor-ban felrajzolt molekulák közös hatócsoportjait határozza meg a GASP felhasználásával, majd a kérdéses molekulát a Molecular Inventor ablakából a Sybyl ablakába másolja, ahol a Sybyl a molekulaszerkezet és a biológiai hatás közötti mennyiségi összefüggésket (QSAR) felderítô programja segítségével megbecsülheti a molekula biológiai hatását. A Tripos már régebben kijött a Háló-technológián alapuló Sketch & Fetch programmal, mellyel a felhasználó könnyûszerrel megszerkesztheti Unity nevû (szintén Tripos alkalmazás) háromdimenzós adatbáziskezelô bemeneteit. A Sketch & Fetch programot a Sun Microsystems által kifejlesztett JAVA nyelven írták. A Sketch & Fetch továbbfejlesztése a WebSketch, melynek segítségével a Unity által valamely háromdimenzós adatbázisban talált, a minta molekula farmakofórjának megfelelô hatócsoportokkal rendelkezô molekulák a Molecular Inventor ablakába, majd a Sybyl ablakába másolhatók.

A molekulamodellezô programokon kívül a Világhálón már két olyan helyszín is van, mely a vegyészek naprakész tájékoztatására szakosodott. Az egyik az American Chemical Society (ACS) által mûködtetett ChemCenter. A másik a BioMedNet mintáját követô ChemWeb. Mindkét szolgáltatás tartalmazza a fontosabb kémiai irodalom on-line változatait, hozzáférési lehetôséget teremt a vegyészek számára érdekes számítógépes adatbázisokhoz, állásközvetítôk adatbankjaihoz, megjelenteti a szolgáltatást támogató cégek hirdetéseit és termékismertetôit, valamint egy-egy tudományos vitafórumot. tart fenn. A két szolgáltatás árpolitikája hasonló: az alapszolgáltatás ingyenes, az egyre bôvebb szolgáltatások tarifái fokozatosan emelkednek.

A ChemCenter-ben legalább az év végéig olvasható a Journal of Physical Chemistry, a Biochemistry és az Environmental Science & Technology teljes on-line kiadása. Ugyaninnen elérhetô a Chemical Abstract Service (CAS) Chemical Patents Plus szabadalmi adatbázisa, valamint az STN International is, amely 200 tudományos, mûszaki, üzleti és szabadalmi adatbáziba enged betekintést (térítés ellenében). Mivel a helyszínt az ACS tartja fenn, a ChemCenter-ben elérhetô a társaság (tagoknak fenntartott) állásbörzéje, a tagságot érintô kérdésekben elfoglalt álláspontja, valamint K+F hírei. Az American Chemical Society jelentôs "kongresszus-kijáró" csoport, így a ChemCenter-ben a legfrissebb lobbyzásokról is tájékozódhatunk.

A ChemWeb nemcsak a BioMedNet tapasztalatait kamatoztatja, hanem az MDL ISIS nevû (Integrated Scientific Information System = integrált tudományos információs rendszer) információkezelônek is sokat köszönhet. Innen letölthetô majd a Netscape Navigatorhoz forgalomba hozott ingyenes MDL-programmoldul, a Chemscape Chime, mellyel a felhasználó a HTML oldalakon megjelenített molekulákat képes elforgatni és mozgatni. Az MDL hamarosan piacra bocsájtja a Chemscape Chime Pro-t, amely képes lesz lekérdezéseket indítani a nagyméretû molekula- és reakció- adatbázisokban. Az MDL alkalmazásai a ChemWeb használói számára lehetôvé teszik, hogy a molekulaszerkezetek elôfordulási helyeit megtalálják az on-line kiadványokban. A ChemWeb látogatói használhatják az MDL egyik vegyület-adatbázisát, az ACD-t (Available Chemicals Directory = elérhetô vegyületek tára), mely jelenleg több mint 200 000 vegyületet és több mint 500 000 terméket tartalmaz.

A CambridgeSoft is új szolgáltatással jelentkezett a ChemFinder Web Server-rel; ez ingyenes Háló-program, mely lehetôvé teszi, hogy egy teszôleges molekula lelôhelyeit megtaláljuk a Világhálón. A ChemFinder adatbázisa ráadásul megadja a keresett molekula fizikai tulajdonságait (pl. olvadás-, forráspont, sûrûség stb.) is. Az adatbázis jelen pillanatban több mint 3500, az átlagos felhasználó számára fontos vegyület tartalmaz (pl. C-vitamin, acetaminofen stb.).

Mint láttuk, a Világháló "vegyi helyszínei" sokfélék és általában több cég együttmûködésének eredményei. A legtöbb alkalmazás a gyógyszerkutatással kapcsolatos. Az egyik legszokatlanabb együttmûködés alig egy éve jött létre a londoni székhelyû Oxford Molecular Group programfejlesztô vállalat és az amerikai Glaxo Wellcome gyógyszergyár tulajdonát képezô kutatóintézet között. A már a második évre is meghosszabbított együtmûködési szerzôdés célja egy olyan teljesen integrált és bôvíthetô programcsomag közös fejlesztése, amely a Glaxo Wellcome gyógyszerfejlesztését nagymértékben elôsegíti és egyben beleillik az Oxford Molecular Group termék-skálájába is. A Glaxo Wellcome úgy véli, hogy a mai gyógyszerfejlesztés fogós informatikai kérdéseit csak a gyógyszerkutatók és a programfejlesztôk közös csoportja képes megválaszolni. Tipikus infomatikai probléma a kombinatorikus vegyület-könyvtárakban való keresgélés. Hagyományosan a kutatóvegyész 20, 30, 40, de legfeljebb 200 vegyületet nézett végig, manapság a végignézendô vegyületek száma miatt a kutató megoldhatatlan feladat elôtt áll.

A két cég elsô közös terméke a Diva 1.0, amely hidat próbal verni a közös munkán dolgozó biológusok és vegyészek között. Például egy molekula biológiai hatását és kémiai szerkezetét leíró adatok mind a biológusok altal kedvelt számolótábla (spreadsheet), mind a vegyészek által elônyben részesített adatállomány (file) formátumban is elérhetôk. A Diva egyben az Oxford Molecular Group RS3 Discovery, Oracle-szerû, relációs adatbáziskezelôjének felhasználói felülete.

A gyógyszerkutatás informatikai problémáiból több cég is megél. A Tripos nemrég szabadalmaztatta a ChemSpaceTM technológiát. A kombinatorikus kémia beköszöntével ugyanis az a kérdés, hogy az adott szintézismódszerekkel és kiindulási anyagokkal elôállítható óriási számú vegyület közül éppen melyik elôállítása kívánatos. Ebben segít a ChemSpace, mely létrehozza az elvileg lehetséges összes molekula képletét, majd ezeket az összes ma létezô szûrési eljárással (kémiai metrikák, hasonlóság- és változatosság-elemzés stb.) megrostálja, és eredményként olyan vegyületeket kapunk, melyek elôállítása az adott kémiai reakciók mellett lehetséges és hasznos is. Egy átlagos Silicon Graphics munkaállomáson egy óra alatt 100500 milló vegyület átrostálása végezhetô el. A Tripos a ChemSpace-t elôször csak 510 kiválasztott felhasználónak adná át egy hároméves együttmûködési szerzôdés keretében. A szerzôdés futamideje alatt a terméket közösen tökéletesítenék. A ChemSpace elég rugalmas, a beépített szempontokat megváltoztatva a felhasználó saját szempontjai szerint építheti ki, illetve töltheti be saját reakció-adatbázisait, és saját szûrési módszereket is alkalmazhat.

A Tripos és a Silicon Graphics SpaceCrunch néven közös kísérletet jelentett be, melyben a ChemSpace erényeit a Silicon Graphics szuperszámítógép központjában (Cortalloid, Svájc) egy 100 milliárd vegyületet tartalmazó adatbázison mutatják be. Az egész kísérlet nyomonkövethetô a Világhálón is a SpaceCrunch helyszínen.

További említésre méltó együttmûködésrôl számolt be az amerikai robotgyártó Advanced ChemTech Inc. és a brit programfejlesztô Chemical Design Ltd. Ennek keretében a Chemical Design kombinatorikus kémiai programjának, a Chem-X-nek olyan újabb változatát dobják piacra, mely az Advanced ChemTech Inc. új, többcélú szerves kémiai robotjaival sokkal jobban tud majd együttmûködni. Az új BenchMark típusú robotokat már az új Chem-X-szel együtt árulják majd, ami, az ígértek szerint, a kombinatorikus szintetikus munkát jelentôsen meggyorsíthatja.

Az MSI és a kaliforniai Daylight Chemical Information Systems ugyancsak gyógyszertervezési jellegû együttmûködést jelentett be. Céljuk az, hogy az MSI kombinatorikus könyvtárakat ,valamint szerkezet-hatás összefüggéséket elemzô programjait összeházasítsák a Daylight adatbázis és könyvtári informatikai rendszereivel. Az elsô közelítésben ez azt jelenti, hogy az MSI Cerius2 környezetében létrehozott kombinatorikus kémiai alkalmazások számára a Daylight-környezet is hozzáférhetôvé válik. A Daylight alapelve az, hogy nem kész programokat szállít, hanem olyan eszközkészletet (pl. ToolKit), mellyel a felhasználó maga írhatja meg a céljainak legmegfelelôbb alkalmazásokat. Így a Daylight már eleve modul rendszerû termékei könnyedén kombinálhatók egyéb, hasonló elven szerkesztett programokkal, például az MSI Cerius2 alkalmazásfejlesztô készletével. Az új Reaction ToolKit a cég Thor/Merlin adatbázisával teljesen integrált program lehetôvé teszi, hogy a felhasználó elvileg korlátlan számú reakciót vizsgáljon végig.

Ezzel egyidôben a Daylight bemutatta a brit Synopsys Scientific Systems Ltd.-vel együttmûködésben készült új programját, a Synopsys Accord for Microsoft Excel-t, amely a jól ismert Microsoft Excel-t kémiai számolótáblává alakítja. A programot gyógyszerek, finomvegyszerek és biokémiai termékek gyártóinak szánják. Segítségével a vegyész a Daylight Toolserver-hez kapcsolódva könnyedén számolhat pl. log P-t (a víz-oktanol megoszlási hányados tízes alapú logaritmusa), törésmutatót vagy más fizikai kémiai tulajdonságot.

A gyógyszertervezéssel kapcsolatos alkalmazások ugyan már mindenütt jelen vannak, de az egyéb területek mûvelôi sem tétlenkednek. A kanadai Hypercube Inc. jól ismert termékének, a Windows-os HyperChem-nek legújabb, ötödik változata már teljesen 32 bites. A megújított grafikus felületen mód van az elektronpályák térbeli izo-felületei, az elektrosztatikus potenciálok, a töltés- és spinsûrûségek megjelenítésére; az elektrosztatikus potenciálok hozzárendelhetôk az elektronsûrûség izo-felületethez. A program új molekulamodellezési képességekkel is rendelkezik (például Monte Carlo szimuláció, az átmeneti állapot számítása és Langevin-dinamika). Igen jelentôs újítás a HyperChem kémiai fejlesztôkészlete, mely lehetôvé teszi, hogy a vegyész könnyedén illesztôprogramot hozzon létre saját elméleti kémiai alkalmazása és a HyperChem között.

Az új, pittsburghi Q-Chem Inc. Q-Chem ab initio kvantumkémiai programjának felhasználói felülete a HyperChem. Talán ezek az elsô lépések egy "vegyi operációs rendszer" felé. A Q-Chem egyébként kvantumkémiai módszerek matematikai újrafogalmazásával a számítások jelentôs meggyorsítását ígéri. Egy konotoxin nevû fehérje 60 atomját tartalmazó számítás a hagyományos módon kb. egy óráig tart. A Q-Chem folyamatos, gyors multipólus módszerével egy 32 feldolgozó egységbôl álló párhuzamos Cray T3E platformon egy 352 atomot tartalmazó részlet számítása 30 percig tartott.

A CambridgeSoft és a Gaussian Inc. közös fejlesztése lehetôvé teszi, hogy a Gaussian 94W számításokat (a program a jól ismert Gaussian 94 Windows-os változata) a CambridgeSoft Chem3D Pro-ból indítsuk.

Az Interactive Simulations Inc. valós idejû, eddig csak Apple PowerMac-en és Silicon Graphics-on futó alkalmazása, a Sculpt már IBM PC kompatibilis gépeken is futtatható. Mivel a molekulák közötti kölcsönhatásokat leíró és a számítógéppel megoldandó egyenletek nagyon bonyolultak, a számítások hagyományosan csak a háttérben futhatnának. Az Interactive Simulations új eljárása azonban mintegy százszorosára gyorsítja a számításokat, ami lehetôvé teszi az interaktív szimulációt is.

Érdekes, a vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságait becslô terméket jelentett be toronto-i Advanced Chemistry Development. Inc. (ACD) (Az öt évvel ezelôtt alapított cég a Moszkvai Állami Egyetem poszt-dok kutatóit alkalmazza.) A világ nagy adatbázisaiból elôször nagyszámú vegyületetet és ezek tulajdonságait gyüjtötték össze. Ezek után megállapították, hogy mi az összefüggés a kérdéses fizikai-kémiai tulajdonságok és a molekula-fragmentumok között (QSAR). A felderített összefüggéseket ChemSketch nevû termékükben új vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságainak becslésére alkalmazzák. A program a kívánt molekula forráspontját, log P értékét, 13C NMR és 1H NMR spekrtumát képes kiszámolni (a gyártók szerint a 13C NMR spektrumot pl. legalább 3ppm pontossággal). Legújabb programjuk a felrajzolt szerves molekula, sztereoizomer vagy só szabványos IUPAC-nevét állítja elô. Az Advanced Chemistry Development. Inc. a közeljövôben több új tulajdonságbecslô alkalmazást kíván piacra dobni.